主動脈覆膜支架係統臨床試驗指導原則

主動脈覆膜支架係統臨床試驗指導原則

為了進一步規範主動脈覆膜支架係統產品上市前的臨床試驗，並指導該類產品申請人在申請產品注冊時臨床試驗資料的準備，製訂本指導原則。

本指導原則係對主動脈覆膜支架係統臨床試驗的一般要求，申請人應依據具體產品的特性對臨床試驗方案的內容進行充實和細化。本指導原則雖然為該類產品的臨床試驗及申請人在申請產品注冊時臨床試驗資料的準備提供了初步指導和建議，但不會限製醫療器械相關管理部門對該類產品的技術審評、行政審批，以及申請人對該類產品臨床試驗資料的準備工作。

本指導原則是在現行法規以及當前認知水平下製訂的，隨著法規的不斷完善，以及血管腔內修複技術的發展、提高，本指導原則相關內容也將進行適時地調整。

一、適用範圍

本指導原則適用於《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）規定需在中國境內進行臨床試驗的主動脈覆膜支架係統。

本指導原則適用於直管型和腹主動脈分叉型主動脈覆膜支架，帶主動脈弓分支、腎動脈分支的分支型主動脈覆膜支架除外。

二、基本原則

主動脈覆膜支架係統的臨床試驗應符合《醫療器械臨床試驗質量管理規範》（國家食品藥品監督管理總局 中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會令第25號）及其他相關法律、法規的規定。主動脈覆膜支架係統產品在開展臨床試驗研究前，應完成必要的、科學的臨床前研究（如性能驗證、體外試驗、生物學評價、動物實驗研究等），且研究結果可基本證明產品的安全性和初步可行性。

三、臨床試驗方案

對於在市場上尚未出現的全新設計的主動脈覆膜支架，在開展確證性臨床試驗前應先進行可行性臨床試驗研究。可行性試驗應有清晰和明確的研究目標，建議為前瞻性的小樣本研究〔樣本量不少於10例，重點觀察圍手術期（30天）的主要不良事件，以對產品設計的安全性、有效性進行初步評估〕，並根據其逐漸積累的結果對後期的確證性試驗設計提供相應的信息。

申辦者在開展確證性試驗研究時，在臨床試驗方案製定中建議考慮以下因素，包括但不限於：

（一）臨床適用範圍

產品的臨床適用範圍建議從以下幾個方麵進行考慮。

1．適用疾病（必要時，還應明確病程分期或分型）：應明確該產品的具體臨床適用疾病（如主動脈瘤、主動脈夾層等）。對於主動脈夾層疾病，還應進一步明確其分型（如DeBakey分型的Ⅰ/Ⅱ/Ⅲa/Ⅲb型或Stanford分型的A型/B型）。在考慮納入多個臨床適用疾病時，應充分考慮主動脈覆膜支架植入對自然病程的影響及療效評價是否一致，能否納入一並分析。

2.適用部位：用於血管腔內修複的主動脈覆膜支架在進行臨床試驗時應考慮適用的主動脈部位，建議根據主動脈受累部位，對腹主動脈疾病和胸主動脈疾病分別開展臨床試驗驗證。

3.適用人群：由於患者是否適合應用主動脈覆膜支架植入決定於多個臨床和解剖因素。臨床因素如合並症會影響早期和晚期的並發症和死亡率，解剖因素可直接影響主動脈覆膜支架的技術結局和長期耐久性，因此在開展臨床試驗時，對入組患者的選擇應基於風險受益評估，建議對以下因素進行充分評估：

（1）是否有合適的血管入路；

（2）主動脈疾病的大小和形態學（例如評估動脈瘤頸的長度、角度、形狀以及近端、遠端錨定區等）；

（3）患者年齡、預期壽命、是否適合外科手術；

（4）患者的短期和長期受益和風險（包括動脈瘤相關死亡率及手術死亡率的風險）。

（二）臨床試驗中的研究終點

主動脈覆膜支架長期的安全性和有效性尚未完全明確，因此在進行臨床試驗設計的時候，研究假設要同時考慮主要安全性終點和主要有效性終點。

1.安全性終點

（1）主要安全性終點

對於主動脈瘤或主動脈夾層疾病，主要安全性終點建議為術後30天內的主要不良事件（Major Adverse Event，MAE）的發生情況。

（2）次要安全性終點

對於主動脈瘤或主動脈夾層疾病，其他安全性終點還可以考慮全因死亡、主動脈瘤（或主動脈夾層）相關死亡、輸送安全性（並發症）等。

2.有效性終點

（1）主要有效性終點

①主動脈瘤疾病：對於針對主動脈瘤疾病的臨床試驗，建議主要有效性終點選擇複合終點，建議至少應考慮12個月的動脈瘤治療成功率。動脈瘤的治療成功率為複合終點，至少應當包括主動脈覆膜支架的輸送和展開成功、動脈瘤的生長速度、內漏、支架移植物移位發生情況等方麵。

②主動脈夾層疾病：主要有效性終點建議為12個月的複合終點，結合考慮臨床結果（如即刻技術成功率、內漏、支架移植物移位、主動脈破裂等發生情況）和主動脈重塑結果（如完全/不完全/無假腔血栓形成，真腔大小、假腔大小以及環主動脈直徑的變化等）。

（2）次要有效性終點

對於主動脈瘤或主動脈夾層疾病，其他有效性終點還可以考慮術後即刻技術成功率以及內漏發生率、動脈瘤無繼續生長（或主動脈夾層真腔、假腔大小變化）、動脈瘤破裂（或主動脈破裂）、轉到手術組等情況。

如果主動脈夾層和主動脈瘤納入同一研究中，應考慮兩者有效性終點和安全性終點的差異，建議兩組人群分別分析，均需符合統計學要求。

（三）隨訪

隨訪時間和隨訪方式：需進行長期的影像學隨訪來評估主動脈覆膜支架的有效性。建議在術後30天、6個月、12月進行隨訪，在6個月、12個月時進行一次影像學評估；一年後應進行每年一次的隨訪，至少連續5年。完成主要終點評估後可申請上市前注冊。

（四）試驗設計

如條件許可，建議進行有良好設計的前瞻性、對照的多中心臨床試驗。對照組建議采用已在中國上市，且國際公認療效較好的同類器械。申辦者應科學地確定試驗設計類型，合理地計算樣本量並提供樣本量計算過程中相關參數的確定依據。對於非劣效試驗設計，一般建議α取雙側0.05，β不大於0.20，按1：1的比例入組，在符合統計學的基礎上可評價病例不少於75對（總樣本量150例），申請人可根據實際情況合理考慮脫落率，計算出最終樣本量。

如有合適的理由，也可采用單臂試驗，但應進行合理設計，目標值的設定應依據當前充分、科學、合理的同類產品循證醫學證據，同時需考慮該類產品技術的發展，目標值的設定應有前瞻性。單臂試驗的樣本量在符合統計學原則的基礎上應不少於120例可評價病例，申請人可根據實際情況合理考慮脫落率，計算出最終樣本量。

對於平行研究或單臂研究，建議連續入選所有符合入選/排除標準的病人，並采用基於互聯網（IWRS）/電話（IVRS）/傳真等計算機係統分配病例登記號，所有病例登記號不得二次使用。

四、參考文獻

1．《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第680號）

2．《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）

3．Endovascular stent–graft placement in thoracic aortic aneurysms and dissections.（Interventional Procedure Guidance 127，NHS）

4．Stent–graft placement in abdominal aortic aneurysm.（Interventional Procedure Guidance 163，NHS）

5．Endovascular stent–grafts for the treatment of abdominal aortic aneurysms.（NICE technology appraisal guidance 167，NHS）

6．Thoracic Endovascular Aortic Repair（TEVAR）for the treatment of aortic diseases：a position statement from the European Association for Cardio-Thoracic Surgery（EACTS）and the European Society of Cardiology（ESC），in collaboration with the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions（EAPCI）.（European Heart Journal（2012）33，1558–1563）

7．Expert Consensus Document on the Treatment of Descending Thoracic Aortic Disease Using Endovascular Stent-Grafts.（Ann Thorac Surg，2008；85: S1-41）

五、編寫單位

本指導原則由國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心編寫並負責解釋。