自測用血糖監測係統注冊申報資料指導原則（食藥監辦械函[2010]438號）

自測用血糖監測係統注冊申報資料指導原則

目錄

一、 前言……………………………………………………………… 3

二、 適用範圍………………………………………………………… 3

三、 注冊申報資料要求……………………………………………… 4

（一）綜述資料………………………………………………………… 4

（二）產品說明書……………………………………………………… 6

（三）擬定產品標準及編製說明……………………………………… 7

（四）注冊檢測報告…………………………………………………… 7

（五）分析性能評估資料……………………………………………… 7

（六）參考值（參考範圍）確定………………………………………20

（七）穩定性研究…… ……………………………………………… 20

（八）臨床試驗資料……………………………………………………20

四、名詞解釋……………………………………………………………24

五、參考文獻……………………………………………………………25

六、起草單位……………………………………………………………27

附件I血糖試紙使用說明書的基本要求…………………………… 28

附件II幹擾物的評價…………………………………………………38

附件III濕度對檢測影響的評價…………………………………… 40

附件IV用戶評價………………………………………………………43

自測用血糖監測係統注冊申報資料指導原則

一、前言

本指導原則對自測用血糖監測係統注冊申報資料的準備和撰寫進行了原則性要求，旨在使申請人明確在注冊申報過程中應予關注的重點內容，以期解決本類產品在注冊申報過程中遇到的一些共性問題。

本指導原則是對自測用血糖監測係統的一般要求，申請人/製造商應依據產品具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，並依據產品具體特性確定本指導原則的具體內容是否適用，若不適用，需詳細闡述其理由並提交相應的科學依據。

本指導原則是對申請人/製造商和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強製執行，申請人/製造商和審查人員應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規和標準體係以及當前認知水平下製定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

二、適用範圍

本指導原則適用於首次注冊申報的自測用血糖監測係統，包括血糖儀、血糖試紙、質控品等。

本指導原則的格式是按照《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》（以下簡稱“辦法”）的要求編寫的，評價指標是以血糖試紙為主進行編寫的，但因實際使用中血糖試紙和血糖儀是不可分割的一個整體，因此本指導原則也包含了血糖儀的部分內容。在注冊申報時，血糖儀應根據《醫療器械注冊管理辦法》（局令第16號）的要求進行申報，相關技術資料可參照本指導原則進行編寫。

三、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

綜述資料應包括產品預期用途、產品描述、有關生物安全性的說明、研究結果的總結評價以及同類產品上市情況介紹等內容。

應具體描述以下內容：

1.反應體係中的工具酶相關的問題

（1）葡萄糖氧化酶法

因葡萄糖氧化酶方法的反應過程需要氧氣參與，所以海拔高度試驗（氧分壓）應按相應的要求進行。

（2）葡萄糖脫氫酶法

葡萄糖脫氫酶法一般有三種方法:NAD-GDH、FAD-GDH、PQQ-GDH。因為葡萄糖脫氫酶方法反應過程不需要氧氣參與，因此海拔高度試驗無需進行，但該方法有一定的局限性，如NAD-GDH、FAD-GDH 方法在測量過程中會與木糖、PQQ-GDH方法會與麥芽糖、木糖及半乳糖等非葡萄糖發生交叉反應，可能會使測定的血糖濃度過高，對於胰島素依賴的患者可能導致注射胰島素過量發生危險。因此凡是采用此種方法設計的血糖監測係統，必須在說明書中明確注明“該方法在何種情況下可能導致血糖檢測值過高，有可能因胰島素注射過量發生危險”。

（3）其它工具酶或檢測方法應關注的可能幹擾因素。

2.產品的預期用途

應明確寫明產品用於定量檢測新鮮毛細血管全血中的葡萄糖濃度（如可用於靜脈血、動脈血、新生兒血檢測也可進行詳細描述），檢測部位可以是手指、手掌及上臂等。

該產品可以由專業人員、熟練掌握該項操作的患有糖尿病的非專業人員或其家屬在家中或醫療單位進行血糖監測。

必須明確寫明產品隻用於監測糖尿病人血糖控製的效果，而不能用於糖尿病的診斷和篩查，也不能作為治療藥物調整的依據。可否用於靜脈血、動脈血、新生兒的血糖檢測，如可以應給出具體的驗證數據、結果及臨床意義。

3.產品組成

（1）注明試紙中的各項主要成分的名稱、濃度，並標注國際單位。

（2）檢測還需有血糖儀、質控品、采血筆、采血針參與，則應寫明血糖儀的具體型號，質控品的主要組成內容、主要基質等，共有幾個水平的質控液，配合使用的采血筆、采血針的型號。

4.檢測的主要原理

  應詳細描述產品檢測的基本原理、反應過程、信號處理、如何檢測及與葡萄糖濃度的關係等。

5.溯源性

血糖監測係統不用進行定標操作，但是每一盒血糖試紙內會提供一個批特異性的代碼卡，依靠此卡進行定標，校準程序應該在工廠內進行，並將校準信息錄入代碼卡，如血糖監測係統無批特異性的代碼卡，請詳細描述產品如何定值，並保持不同批次血糖試紙檢測值的延續性。

申請人/製造商應對產品的溯源情況進行詳細描述，建議產品應溯源至國際標準品（應注明國際標準物質代碼）或有證標準物質，並對溯源的具體步驟，量值傳遞的方式，每步的不確定度等進行詳細描述。

6.質控品的定值

質控品的定值過程應在工廠內進行，詳細描述質控品的定值方法及定值過程。並給出不同濃度質控品的靶值範圍，詳細描述質控品的基質及其它相關信息。

（二）產品說明書

血糖試紙說明書的內容及格式應符合《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的要求。

血糖試紙說明書編寫及內容的具體要求見附錄1。

血糖儀說明書編寫請參照GB/T  19634-2005中的6.2的要求，應符合《醫療器械說明書、標簽、包裝標識管理規定》（局令第10號）的規定。

（三）擬訂產品標準及編製說明

1.擬定產品標準應符合《辦法》和《關於發布體外診斷試劑注冊申報資料形式與基本要求的公告》（國食藥監械[2007]609號）的相關要求。

2.標準格式應符合GB/T 1.1-2000的要求。

3.標準內容應符合GB/T  19634-2005及其修標單的要求。
（四）注冊檢測報告

根據《辦法》要求，首次申請注冊的第二類產品應該在國家食品藥品監督管理局認可的、具有相應承檢範圍的醫療器械檢測機構進行注冊檢測。

（五）分析性能評估資料

自測用血糖監測係統的性能評估應將血糖儀、血糖試紙、質控品等作為一個整體進行評價，評估整個係統的性能是否符合要求。

性能評估應至少包括精密度、準確度、方法學比較、線性範圍/可報告範圍、檢測限、分析特異性、試紙條批間差、其它影響檢測的因素及用戶性能評價等。

具體評價方法：

1.精密度評價

（1）請參照GB/T  19634-2005及其修標單以及ISO 15197 的相關要求進行，結果應符合標準要求。

（2）請按照下述方法進行精密度（總不精密度）研究。

①選擇6個濃度的足量的適當樣本，可以是經處理的靜脈血（也可采用企業內部質控品進行），6個血糖濃度應盡可能均勻分布在產品的線性範圍內（血糖濃度參見GB/T 19634-2005）。

②選擇兩個不同批號的血糖試紙分別進行試驗。

③同一批號試紙，每天做2次測試（上午一次，下午一次），每次測試時對同一份樣本做雙份測試。共進行20天。每一次測試時應同時檢測質控品，以保證檢測結果的準確。檢測質控品時其檢測順序應與待檢樣本進行先後順序的更換。

④數據獲得後，先評價是否存在離群點，從已收集的40對均值的數據計算出總均值和標準差，出現下列任何一種情況都可認為是離群值：

（a）任何一對均值和總均值的差超過4倍平均絕對差值

（b）任何一對中二個結果的絕對差值超過4倍平均絕對差值

如有離群點，應將此點剔除後再按原方案補充相關數據。如離群點>2.5％，說明測試的精密度存在問題，應尋找產品可能產生此種情況的具體原因，排除問題，再重新進行整個試驗。

⑤每個濃度的血糖檢測試驗應分別進行統計，每一批號的血糖試紙統計數據包括：檢測批內精密度、檢測批間精密度（日內精密度）、日間精密度，然後根據上述三個數值計算試驗的總不精密度，計算方法可參照相關標準。                        

具體評價方法請參照《體外診斷試劑分析性能評估指導原則》。

（3）有關評估的下述內容應在報告中體現：

①檢測樣本的葡萄糖濃度，並說明葡萄糖濃度是用何種方法確定的。

②檢測的樣本類型（樣本基質、來源、抗凝劑、樣本製備、質控品等）。

③檢測的樣本個數。

④使用的血糖儀及血糖試紙的型號、血糖儀機號、試紙批號、數量等。

⑤評價的時間及時間間隔。

⑥實驗人員的數量及資質。

⑦使用的統計學方法。

⑧評價結果及對評價結果解釋。

⑨對評價過程中的離群點及其它問題進行解釋。

2.準確性評價

請參照GB/T  19634-2005及ISO 15197 的相關要求進行，評估報告中的內容請參照精密度的要求。

3.方法學比較

應將申報產品與已上市產品及製造商常設測量程序（臨床實驗室測量程序，該程序應是獲得境內批準的已上市產品）分別進行比較研究，應使用精密度、準確性已被很好驗證的上市產品進行比較，建議所選擇的已上市產品是檢測原理、性能指標與申報產品相近的產品，如相近的產品不易獲得也可采用不同檢測原理的產品進行比較。建議選擇50名糖尿病患者和健康人（血糖濃度盡量覆蓋產品的線性範圍，參見GB/T 19634-2005），由專業人員及非專業人員分別進行指尖采血檢測，檢測結果應轉化為血漿血糖值。

（1）首先由非專業人員（用戶）使用申報產品檢測自己的血糖水平。

（2）即刻再由專業人員使用申報產品及比對產品（已上市產品）分別檢測非專業人員（用戶）的血糖水平（建議在同一部位另外采集血樣）。

（3）5分鍾內對非專業人員（用戶）采集另外一份血樣（靜脈血或手指血），10分鍾內分離血漿，應保證采血量滿足製造商常設測量程序檢測的用血量。

（4） 30分鍾內對非專業人員（用戶）的這份血樣進行檢測，以確定參考血糖值。

（5）結果分析

①以製造商常設測量程序的結果為X軸，以非專業人員（用戶）使用申報血糖儀檢測結果為Y軸做圖，並進行回歸及相關分析。給出回歸散點圖、帶有置信區間的回歸方程、相關係數、兩組數據的均值比較結果。

②以製造商常設測量程序的結果為X軸，以專業人員使用申報血糖儀檢測結果為Y軸做圖，並進行回歸及相關分析。給出回歸散點圖、帶有置信區間的回歸方程、相關係數、兩組數據的均值比較結果。

③參照GB/T  19634-2005及ISO 15197 中對準確性的相關要求評價上述兩組檢測結果，並給出準確性結果。

④以專業人員使用對照血糖儀檢測結果為X軸，以專業人員使用申報血糖儀檢測結果為Y軸做圖，並進行回歸及相關分析，給出回歸散點圖、帶有置信區間的回歸方程、相關係數、兩組數據的均值比較結果。此項統計結果僅作為參考結果。

（6）報告中應明確的內容

①檢測的葡萄糖濃度範圍，建議參照ISO 15197的要求。

②對照產品和申報產品的相關信息：型號、批號、溯源性、數量等。

③製造商常設測量程序（實驗室參考測量程序）的相關信息：儀器及試劑的批號、型號溯源性等。

④收集的樣本類型：采血部位、基質、抗凝劑等。

⑤為獲得極端濃度樣本所進行的處理情況。

⑥非專業人員（用戶）的納入及排除標準。

⑦非專業人員（用戶）人口統計學描述（年齡、性別、教育、種族等情況）。

⑧血糖儀檢測的環境情況描述（溫度、濕度等）。

⑨使用的統計方法及異常值的鑒別情況。

⑩評價結果及對評價結果解釋。

4.線性範圍/可報告範圍

申請人應將最終的評價方法及評價結果在文件中描述清楚。如：采用兩台血糖儀和兩個批號血糖試紙分別進行評價。

評價所采用的樣本是如何製備的，樣本基質是否發生了改變，建議采用高值與低值樣本混合的方法製備樣本，每個樣本（至少6個濃度，且應覆蓋醫學決定水平）的標準血糖濃度值（參考值）是多少，標準血糖濃度值（參考值）是通過何種標準測量程序進行確定的，建議采用參考方法確定標準血糖濃度值。

然後每份樣本用血糖監測係統測定兩次，計算平均值。以標準血糖濃度值（參考值）為X軸，以血糖監測係統測定的均值為Y軸做圖，並進行線性回歸分析：給出回歸方程，線性相關係數及相應散點圖。最後給出具體的線性範圍或可報告範圍（檢測的高限及低限）。

線性範圍的具體評價方法請參照《體外診斷試劑分析性能評估指導原則》。

5.線性範圍/可報告範圍的上限和下限

產品的最低及最高檢測限為線性範圍/可報告範圍的上限及下限，應對產品的檢測上限及下限進行研究，給出當檢測結果高於或低於何值時血糖儀隻顯示“高”或“低”。此項研究可以與線性範圍/可報告範圍的研究同時進行，研究後一並給出評價結果。

6.分析特異性

（1）幹擾物質

申請人應描述各種主要影響檢測過程的內源性及外源性物質對檢測的影響程度，及其允許的濃度範圍。建議檢測物質應包括：對乙酰氨基酚、抗壞血酸、多巴胺、布洛芬、左旋多巴、水楊酸、肌酐、尿酸等。製備上述物質的儲存溶液對樣本進行處理，得到不同濃度的樣本，然後與對照樣本進行比較得出相對偏差，與可接受的標準進行比較。如超出標準，則說明此濃度的幹擾物質對檢測可能會產生較大影響。申請人應在產品說明書中明確注明何種物質或何種物質在何種濃度會對檢測產生不利影響。推薦的 評價方法見附錄2。

（2）可采用回收實驗對不同濃度的溶血、黃疸、脂血對血糖檢測的影響進行評價，幹擾物濃度的分布應覆蓋人體生理及病理狀態下可能出現的物質濃度。待評價樣本的血糖濃度至少應為高、中、低（包括醫學決定水平）三個水平。

（3）紅細胞壓積

紅細胞壓積的變化可能對整個血糖監測係統產生影響，因此要對不同壓積的全血樣本進行相應的研究，建議至少製備3個血糖濃度水平，每個水平7－9個不同壓積的靜脈血樣本進行評價（製備程序應規範）。評價後應給出血糖監測係統的允許壓積範圍，紅細胞壓積過大或者過小對於全血血糖的監測均會產生一定的影響，因此應評估血糖監測係統受紅細胞壓積變化的影響程度。

製備同一血糖濃度的不同紅細胞壓積水平的全血樣本，然後用血糖儀和實驗室參考方法分別檢測樣本，按下表計算偏差，一般相對於40％紅細胞壓積的偏差應<10％。 

表格 1  XXX血糖濃度下壓積對血糖檢測的影響

製造商常設測量程序：經過一個或多個製造商的工作校準液或更高類型的校準品校準過並驗證了其預期用途的測量程序。（GB/T 19634-2005）

相對於製造商常設測量程序的偏差％：

（血糖監測係統檢測血糖值－製造商常設測量程序檢測血糖值）/製造商常設測量程序檢測血糖值％

相對於40％紅細胞壓積的偏差：

相對於製造商常設測量程序的偏差％－40%壓積下的相對於製造商常設測量程序的偏差％

建議至少進行高、中、低（包括醫學決定水平）三個血糖濃度水平靜脈血樣本紅細胞壓積影響程度的評價。

7.其它影響檢測的因素

（1）濕度對監測係統的影響

應選擇適當的評價方法研究濕度對血糖檢測的影響，並給出監測係統工作的允許濕度範圍。推薦的評價方法見附錄3。

（2）溫度對監測係統的影響

    應選擇適當的評價方法研究溫度對血糖檢測的影響，並給出監測係統工作的允許溫度範圍。評價方法可參照“濕度”的評價方法。

（3）樣本體積對監測係統的影響

     應選擇適當的評價方法研究樣本體積對血糖檢測的影響，並給出監測係統工作的允許樣本體積範圍。評價方法可參照“濕度”的評價方法。

（4）產品如采用葡萄糖氧化酶的方法還應進行海拔高度（或氧分壓）對監測係統影響的評價。

應選擇適當的評價方法研究海拔高度對血糖檢測的影響，並給出監測係統工作的允許海拔高度。

如未進行相關的評價，在說明書中必須注明該產品隻能在海拔高度附近使用。

評價方法可參照“濕度”的評價方法。

（5）對不同檢測部位的基質效應進行評價

如申報產品可用於人體其它部位血糖檢測，則需進行此項研究，研究應以指尖采血檢測結果為基準，申請人需提供不同檢測部位與指尖采血檢測結果的一致性資料。

如果申報的血糖監測係統可用於指尖、手掌、前臂等不同身體部位進行采血的檢測，則需對不同采血部位的結果進行相關性比較。選擇身體狀態穩定的糖尿病患者同時進行指尖、手掌、前臂采血檢測。

以指尖采血檢測結果為X軸，以手掌采血檢測結果為Y軸做圖，並進行回歸及相關分析。給出回歸散點圖、回歸方程、相關係數。

 以指尖采血檢測結果為X軸，以前臂采血檢測結果為Y軸做圖，並進行回歸及相關分析。給出回歸散點圖、回歸方程、相關係數。

 分別比較另外兩種采血部位與指尖采血檢測結果之間是否存在顯著差異。存在的差異是否可被接受。

8.用戶性能評價

推薦的評價方法見附件4。

9.如性能評估或臨床試驗中進行方法學比對時采用與已上市產品進行比對實驗，申請人應將作為比對的產品與申報產品的異同點明確標注，主要內容應至少包括以下方麵：

例：                      血糖儀

質控液

以上的性能評價內容的有些評價過程可以同時或分批進行，此評價過程可以是在產品研發的早期、中期或研發結束後進行，通過性能評價的結果對產品的不足之處進行相應的修改或改進，進一步完善產品各方麵的性能以達到臨床使用的要求，使產品更加安全有效。

此評價內容隻是建議的評價內容，申請人/製造商亦可按自身產品特點進行具有針對性的評價研究，但進行的評價研究應有一定的科學性，並能充分驗證產品的各方麵性能。

（六）參考值（參考範圍）確定

參考值（範圍）確定所采用的樣本來源、確定方法、詳細的試驗資料、統計方法等，通過對非糖尿病患者的研究，給出以下情況下的參考值：

早餐前（空腹）的正常血糖值   

餐後1小時的正常血糖值

餐後2小時的正常血糖值

此參考值範圍可參考文獻資料，但應當進行驗證。

（七）穩定性研究

穩定性研究主要包括實時穩定性、加速穩定性、運輸穩定性、開瓶穩定性等，穩定性研究資料應包括研究方法的確定依據、具體方法及過程。對於實時穩定性研究，應提供至少3批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期後的研究資料。

（八）臨床試驗資料

下麵僅對臨床實驗中的基本問題進行闡述，具體臨床試驗應按照《體外診斷試劑臨床研究技術指導原則》的要求進行。

1.對照產品的選擇

(1)建議采用臨床實驗室參考測量程序或使用臨床實驗室與參考測量程序進行過很好的比對且驗證了精密度和準確性的臨床實驗室測量程序進行比對，該對照產品應是已批準上市的產品。

(2)建議應盡量選擇溯源性相同，靈敏度、檢測範圍、檢測原理、參考範圍等相近的產品進行對照研究。

(3)對照產品也可選擇已批準上市的血糖監測係統（血糖儀），但應詳細比對申報產品與對照產品的各方麵性能，盡量選擇設計相近的產品進行比對實驗。

(4)兩家臨床試驗機構的對照產品應一致。

2.病例選擇

(1)病例的選擇建議參照GB/T  19634-2005及ISO 15197 中關於準確性的相關要求進行，病例數至少200例，血糖濃度的分布應盡可能滿足ISO 15197中對準確性進行評價的要求，如極高或極低濃度的新鮮毛細血管全血樣品數量不足，可使用其它方法對血糖濃度進行調整，但應詳細描述血糖的調整方法及定值過程，血糖濃度的調整過程不應影響樣本的基質，不能帶來新的幹擾物質。實驗方案中應根據生產商的要求，明確病例的入選和排除標準（如紅細胞壓積等）。

(2)病例人群的選擇應盡可能覆蓋各個年齡（並明確年齡段）、各種類型的糖尿病患者，病例的選擇應具有代表性。

(3)病例選擇過程中還應注意選擇一部分可能存在幹擾因素的病例，以進一步評價產品的性能。

3.檢測的樣本類型

(1)無論選擇臨床實驗室測量程序作為對照，還是選擇已上市的血糖監測係統（血糖儀）作為對照，作為對照的血糖監測係統（血糖儀）和申報的血糖監測係統（血糖儀）均應采用新鮮毛細血管全血樣本作為檢測樣本。

(2)如對照產品選擇臨床實驗室測量程序，可根據測量程序的檢測樣本類型選擇新鮮毛細血管全血或靜脈全血樣本作為檢測樣本（也可以為血漿）。但申報血糖監測係統（血糖儀）的檢測樣本必須為新鮮毛細血管全血樣本，如申報血糖儀還可用於靜脈血、動脈血、新生兒血檢測，應當根據具體情況分別進行不同樣本類型的檢測。

4.預實驗

    建議在實驗開始前先進行小樣本量的研究，在評價結果符合既定的要求後再進行大樣本量的臨床實驗。

5.實驗結果的評價

(1)實驗前對參與評價的血糖監測係統均應進行質控品的檢測，並記錄檢測結果，如對照產品為臨床實驗室測量程序，應將質控圖、校準圖一並提交，如有質控結果未在靶值範圍內的情況出現，應先解決問題，待問題解決後再進行實驗。

(2)實驗結果建議按照GB/T  19634-2005及ISO 15197 中關於準確性的相關要求進行係統準確度評價，並將評價結果進行詳細的表述。

(3)以臨床實驗室測量程序的檢測結果作為標準值，將申報產品的檢測值與臨床實驗室測量程序的檢測值進行比較研究。

(4)如對照產品為其它血糖監測係統，則以血糖監測係統的檢測結果作為標準值，將申報產品的檢測值與血糖監測係統的檢測值進行比較研究。

(5)對實驗中出現的嚴重不符的結果應進行進一步的驗證及說明，並找出不符的原因。

四、名詞解釋

非專業人員：沒有經過相應領域或學科正規培訓的個人（ GB/T 19634-2005）。

專業人員：經過相應領域或學科正規培訓的個人。

製造商常設測量程序：經過一個或多個製造商的工作校準液或更高類型的校準品校準過並驗證了其預期用途的測量程序（GB/T 19634-2005）。

專業醫護定點機構：醫院或診所等。

對照血糖儀：已在中國境內上市的血糖儀，作為實驗對照產品使用。

申報血糖儀：申請人提出注冊申請的血糖儀。

    新鮮毛細血管全血樣本：現場采集的指尖毛細血管全血。

五、參考文獻

1. Assessing the Safety and Effectiveness of Home-Use In Vitro Diagnostic Devices (IVDs): Draft Points to Consider Regarding Labeling and Premarket Submissions  

2. Point-of-Care Blood Glucose Testing in Acute and Chronic Care Facilities ；Approved Guideline –Second Edition。

3. Labeling of Home-Use In Vitro Testing Products ; Approved Guideline.

4. ISO 15197:2003.

5. Total Product Life Circle for Portable Invasive Blood Glucose Monitoring Systems.

6. Point to Consider for portable Blood Glucose Monitoring Device Intended for Bedside Use in The Neonate Nursery.

7. Point to Consider for Collection of Data in Support of In-Vitro Device Submissions for 510(k) Clearance.

8.Evaluation of the Linearity of Quantitative Measurement Procedures: A Statistical Approach; Approved Guideline  

9. Method Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples ; Approved Guideline-Second Edition

10.Evaluation of Precision Performance of Clinical Chemistry Device; Approved Guideline。

11.Interference Testing in Clinical Chemistry; Approved Guideline。

12.GB/T 19634-2005《體外診斷檢驗係統 自測用血糖監測係統通用技術條件 》

13.GB/T 19634-2005《體外診斷檢驗係統 自測用血糖監測係統通用技術條件》國家標準第1號修改單

六、起草單位

國家食品藥品監督管理局醫療器械技術審評中心

附件I血糖試紙使用說明書的基本要求

明確標注：用戶在進行血糖檢測之前，應詳細閱讀說明書中的所有信息。如果您不理解說明，請致電--------。

血糖試紙使用說明書

【產品名稱】

通用名稱：血糖試紙

商品名稱：×××（商品名稱不能與產品通用名稱及英文名稱有重複之處）

英文名稱：Blood Glucose Test Strips

【包裝規格】

××片試紙/盒（批號）

【預期用途】

1.應明確寫明產品主要用於定量檢測新鮮毛細血管全血中的葡萄糖濃度，檢測部位可以是手指或手掌及上臂等。

2.寫明產品所適用的其它樣本類型。如：靜脈血（注明抗凝劑）、動脈血、新生兒血等。

3.明確寫明該產品可以由專業人士或患有糖尿病的用戶在家中或在醫療單位進行血糖監測。

4.說明此產品隻用於糖尿病患者血糖水平的監測，不能用於糖尿病的診斷和篩查。

【檢驗原理】

詳細描述產品進行血糖檢測的原理，主要反應酶及輔酶、底物等內容，如NAD-GDH 、FAD-GDH、PQQ-GDH、GOD等。並詳細描述檢測過程，應使用反應方程式的形式對檢測原理進行詳細描述。

【主要組成成分】

1.注明試紙中的各項具體成分的名稱、濃度各是多少。

2.檢測還需有血糖儀、質控品、采血筆、采血針參與，則應寫明血糖儀的具體型號，質控品的主要組成內容、主要基質及其濃度水平。

3.配合使用的采血筆、采血針的型號。

【儲存條件及有效期】

1.寫明未開封產品的儲存條件，如溫度、濕度範圍等。應明確寫明不得冷凍、應避光保存，不得儲存於溫度及濕度過高的場所等。

2.寫明開封後產品的儲存條件，開封後產品如何使用，如何正確保存。如開封後應將瓶蓋擰嚴，取出的試紙條應立即使用等。

3.寫明未開封產品的有效期，應明確寫明產品效期的具體時間，如2年。

4.寫明開封後產品儲存有效期的具體時間。

5.明確寫明不得使用已過有效期的試紙。

6.注明如試紙存放不當，將對檢驗結果產生影響。

【適用儀器】

    說明與血糖試紙配套使用的血糖儀的具體型號

【樣本要求】

1.應詳細寫明樣本的收集過程，每一步的詳細操作過程。

2.如為毛細血管全血，應注明擦去第一滴血，使用第二滴全血樣本進行檢測。

3.如為靜脈血、動脈血，請注明采血須由醫護人員進行，並明確所使用的抗凝劑及保護劑等。同時應注明為避免糖酵解，采血後20分鍾內必須進行檢測。

4.如可用於新生兒全血檢測，請詳細說明樣本采集和處理的具體要求，注意事項等。

5.如采集樣本不能馬上進行檢測，應明確樣本處理及儲存的具體要求（如離心後冷藏保存等），以及檢測時樣本的處理方法。

6.明確檢測所需的樣本量，並應給出如第一次點樣過多或過少時應如何處理。

7.須明確樣本中可能存在的影響檢測結果的幹擾物質，以及幹擾物質對檢測結果的影響程度。如對乙酰氨基酚、抗壞血酸、多巴胺、布洛芬、左旋多巴、四環素、肌酐、尿酸等及對透析病人樣本可能產生的影響。

8.明確紅細胞壓積對樣本檢測的影響，必須寫明檢測允許的紅細胞壓積範圍。

9.如血糖水平的檢測可以采用除手指以外的其它部位（如手掌、前臂等）進行，則應明確說明選擇性采樣位點和手指檢測是否具有等效性，並且明確說明在何種條件下具有等效性。如不能提供充分的證明，應提供明確的說明（如在葡萄糖水平快速改變時，飯後、服用降糖藥、注射胰島素、鍛煉時或鍛煉後等，選擇性檢測位點的檢測結果可能與手指檢測結果存在差異）。

【檢驗方法】

1.首先應對不同使用者的檢測頻率、檢測時間段進行詳細說明，或明確此項內容應遵照醫囑進行。

2.應強調使用者在檢測之前所應做的各項準備工作，如應該或不應該攝入的食物以及空腹檢測前需等待的時間等一些完成檢測應作的所有準備。

3.明確寫明所有檢測所需的必備物品：

如血糖儀、試紙、試紙所帶的批特異性代碼卡、質控液、采血筆（需注明采血筆僅供個人專用，不得多人共用）、采血針（一次性使用）等。

4.明確寫明血糖試紙隻能與配套血糖儀一起使用。

5.必須滿足的試驗條件：

明確寫明試驗條件，如溫度、濕度、海拔（葡萄糖氧化酶法）等的具體要求。

6.批特異性代碼卡如何安裝及更換。

7.質量控製程序：明確如何對質控液進行檢測、檢測的頻率、在何種特殊情況下應進行質控檢測（如用戶懷疑血糖監測係統沒有正常工作）、檢測結果的解釋等內容。應清楚解釋質控結果的含義，使非專業人員可以清楚的了解質控結果的意義，以便使用者可以正確進行血糖檢測。必須明確說明如檢測結果不在質控液標注的靶值範圍內，使用者應如何處理。

    建議提供至少兩個水平的質控液。

8.詳細描述血糖檢測的具體步驟：

注：此項描述必須詳細具體，應使非醫療工作者（用戶）均可按照此說明順利進行自我血糖檢測。（此部分內容應用粗體字進行標注）

  （1）應清楚地標注如果檢測時的樣本量過少或者過多時正確的處理方法以及此時的檢測結果是否準確等信息。

  （2）明確標注檢測過程中每個步驟所需的時間，如係統準備就緒後多長時間內需將樣本滴入檢測試紙內等。

9.實驗結果的讀取：

明確實驗結果如何讀取，數據讀取的成功和失敗如何確定，實驗數據的單位及不同單位值的意義。

10.實驗過程中可能出現的問題進行詳細說明，並給出相應的解決辦法。

【參考值】

通過對非糖尿病患者的研究，給出以下情況下的參考值：

早餐前（空腹）的正常血糖值   

餐後1小時的正常血糖值

餐後2小時的正常血糖值

     並簡要說明參考值的確定方法或來源。

【檢驗結果的解釋】

1.寫明多長時間能獲得檢測結果。

2.首先說明如何判斷檢測結果的正常或異常。

3.明確檢測結果是基於血漿還是全血的結果，並將全血及血漿結果的差異進行說明，以提醒使用者正確理解檢測結果。

4.對檢測結果的單位進行說明，mg/dl、mmol/L。

5.應對產品的“高”及“低”指示標誌進行相應的說明，給出“高”及“低”所代表的具體數值。

6.說明可能對試驗結果產生影響的因素：

（1）如溫度、濕度、海拔如超出給定範圍後可能產生的影響情況。

（2）樣本量過多或過少對結果可能的影響。

（3）各種幹擾物質可能對結果產生的影響。（對乙酰氨基酚、抗壞血酸、多巴胺、布洛芬、左旋多巴、四環素、膽固醇、肌酐、尿酸等）

（4）紅細胞壓積變化對血糖檢測結果的影響，及允許範圍。

（5）高血脂對血糖檢測結果的影響及允許範圍。

7.在一些情況下應進行重新檢測或確認實驗。

（1）如末梢循環不佳，出血量不足，可能影響檢測結果，且有可能檢測結果不能反應身體內的真實生理狀況，此時應去醫療單位由專業人員進行檢測。

（2）如血糖測試結果與用戶的自我感覺不符時，應給出相應的解決辦法。如不能找出原因應提醒使用者與專業人士聯係解決問題，或到醫院進行常規的血糖檢測，最好不要輕易進行處理，如注射胰島素等。

【檢測方法的局限性】

    明確說明檢測方法存在的內在影響因素。如：

1.PQQ-GDH方法可能受麥芽糖和木糖及半乳糖等其它糖類的影響使血糖檢測結果偏高，並給出上述物質濃度大於多少有可能影響結果。對透析病人的檢測結果也可能偏高。提醒使用者如其有可能受上述物質的影響，則應慎重對待檢測結果。

2.GOD檢測方法的檢測需要氧氣的參與，應明確海拔高度對血糖檢測的影響，並給出檢測允許的海拔高度。

3.應明確標注，該檢測方法隻能用於糖尿病患者血糖水平的監測，不能用於糖尿病的診斷和篩查，亦不能用於其它與糖代謝紊亂有關的葡萄糖檢測。

4.患者處於特殊情況時（如脫水、缺氧、血糖過高的高滲狀態、低血壓、休克、酸中毒等）檢測結果可能會出現偏差。

【產品性能指標】

請將分析性能評估資料中的評價結果寫於此項內，如精密度、線性範圍及可報告範圍、檢測限、分析特異性、準確性、方法學比較、溯源性等。

【注意事項】

1.請明確寫明檢測結束後采血筆、采血針、試紙應如何處理。

2.明確寫明該產品隻用於體外診斷。

3.明確寫明采血筆隻能供專人使用，不能多人共用。

4.如該產品含有人源或動物源性物質（質控液等），應給出具有潛在感染性的警告。

5.注明如質控液有溢出情況應如何處理。

6.再次重申結果讀取及結果解釋的相關注意事項。

7.寫明如不按照標準的操作程序進行檢測，則可能產生錯誤結果。

8.再次重申產品保存的注意事項。

9.再次重申檢測血糖時對周圍環境的要求及注意事項。

10.建議使用者應將其使用的血糖監測係統與良好維護的臨床實驗室測量程序（實驗室常規血糖檢測儀）進行定期的比較，以確定血糖監測係統是否處於正常工作狀態。

11.提醒用戶不得使用過期、被損壞或汙染的試紙條。【參考文獻】

注明引用的參考文獻。

【生產企業】

按照《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》要求進行編寫

【醫療器械生產企業許可證編號】

按照《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》要求進行編寫

【醫療器械注冊證書編號】

按照《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》要求進行編寫

提交注冊申報資料時此項內容應空缺

【產品標準編號】

按照《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》要求進行編寫

提交注冊申報資料時此項內容應空缺

【說明書批準日期及修改時間】

按照《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》要求進行編寫

提交注冊申報資料時此項內容應空缺

說明書的編寫應盡量使用清晰簡潔的文字和結構簡單的句子，以使非專業使用者可容易閱讀並理解各項內容的含義。對說明書中的重要內容使用粗體字進行標注以提醒使用者，有必要時可用圖例的形式形象解釋相關內容，以便於理解。

附件II幹擾物的評價

研究可用以下建議的方法進行

一、可在兩個血糖濃度水平下進行試驗

1.在正常值範圍內―――如85mg/dL。

2.在線性範圍的高限附近―――如310 mg/dL。

二、實驗過程

1.選擇五個幹擾物濃度，濃度範圍應盡可能均勻覆蓋人體可能出現的情況如生理濃度、病理濃度、治療濃度等。

2.將兩種血糖濃度的全血樣本各分為兩組，一組為對照管，另一組為試驗管。

3.將不同濃度的幹擾物質分別加入兩個血糖濃度的全血樣本的實驗管中，如加入物為溶液狀態，應盡量不影響樣本的基質（加入量不得大於原體積10%），並在對照管中加入相同體積的溶劑，並記錄溶劑的種類，溶劑應不對檢測產生新的幹擾。

實驗記錄見表1

表1

4.用同一批血糖試紙對上述樣本進行檢測，每個樣本至少檢測5次。分別計算每份樣本的均值及變異係數後，將計算結果填入表內。將每個幹擾物濃度的相對偏差％減去幹擾物濃度最低或沒有幹擾物的相對偏差％，即為每個幹擾物濃度的空白偏差。

在試驗前應預先設定空白偏差的可接受範圍，如10％。如幹擾物濃度的空白偏差超過此範圍，即說明此濃度的幹擾物質已經影響了血糖的測量。

注：以上方法隻是進行幹擾試驗的建議方法，各廠家可根據自身產品的設計要求等自行設計試驗方案，如回收實驗等。 

附件III濕度對檢測影響的評價

一、選擇一個批次的血糖試紙進行濕度對血糖監測係統影響的評價，如不能證明血糖試紙批間無顯著差異，應使用多批試紙進行驗證。

二、評價過程應至少選擇覆蓋血糖監測係統線性範圍的6個血糖濃度水平樣本，應包括線性範圍內的醫學決定水平濃度的樣本。

三、選擇至少5個濕度範圍，建議的濕度為10，25，50，75，95RH％。

四、在每個濕度下對每個血糖濃度水平樣本分別進行檢測，建議每個濕度下對每個血糖濃度水平樣本檢測10次，計算平均值、變異係數、相對偏差。

五、在每個濕度下進行檢測之前，應先采用實驗室參考方法對不同濃度的檢測樣本進行定值，並明確標注定值結果。

六、定值結束後，立即進行血糖監測係統的血糖值檢測，檢測結束記錄檢測結果。

七、結果計算：

1.分別計算每個濕度條件下每個血糖濃度水平樣本的10次檢測結果的均值、變異係數及與參考方法定值之間的相對偏差。

2.計算每個濕度條件下的每個血糖濃度水平樣本的相對偏差與50RH%濕度條件下相應血糖濃度值的相對偏差的差值。

3.將上述差值與事先規定的允許標準進行比較，看所得計算結果是否可被接受，如接受標準為5％或7％等，與50RH％的偏差小於此值，視為可接受。

4.最後給出檢測允許的濕度範圍。

例：應給出每個濕度條件下的計算結果，此處舉例為10 RH％、50RH％下的計算結果。

附件IV用戶評價

該評價非常重要，主要是通過預期用戶在使用過程中來評價血糖監測係統的性能和產品說明書的編寫是否能滿足用戶的需求，評價用戶在沒有專業人士指導和其它的培訓材料的情況下使用該產品的具體情況，生產者應根據評價結果對血糖監測係統和產品說明書進行適當的改進和完善，以保證產品的安全性和有效性。

用戶性能評價的目的是為了確認在隻有常規使用說明的情況下，用戶能夠正確操作血糖監測係統。

製造商在將一個新的血糖監測係統上市之前應當實施用戶性能評價，以評價指定用戶使用該儀器是否能夠操作並獲得正確結果（僅使用在計劃銷售時常規提供的說明），應盡可能地設法模擬指定使用條件（如家庭使用）。如果儀器指定用於非專業用戶，應排除具有實驗室檢測經驗或參加過培訓的患者。除了常規與血糖監測係統一起提供的材料外，不允許給評價的參與者提供額外的培訓、說明或幫助材料。

一、評價準備

（一）明確所選擇的非專業用戶的具體情況

1.選擇的用戶數量：建議至少50人。

2.選擇用戶的年齡範圍：應盡可能覆蓋糖尿病的易患年齡範圍。

3.選擇用戶的教育水平：應包括各種教育程度的人群。

4.選擇用戶的工作經驗：是否與醫療衛生相關等。

5.選擇用戶的性別：男女應盡可能相當。

6.選擇用戶的種族：如適用請明確人群的種族分布。

7.選擇用戶的糖尿病史：應對所選病例的糖尿病曆史進行歸納，如所患糖尿病類型、患病時間、每天須檢測血糖次數、治療措施等內容。

8.選擇用戶的入選及剔除標準，必須明確那些用戶不能參與此項研究，如紅細胞壓積超出係統規定的範圍等。

（二）進行評價的地點及環境要求

1.在專業醫護定點機構。

2.在用戶家中。

（三）評價中專業人士的選擇

     具體描述專業人士的具體情況。

（四）評價過程中向用戶提供的指導說明

     應向用戶提供使用儀器計劃在銷售時常規提供的說明。

（五）擬進行評價的檢測部位

     寫明評價時擬采用的取血部位，如手指、靜脈等。

二、評價過程

（一）每位待評價的非專業用戶應先認真閱讀製造商提供的指導說明（即血糖監測係統的說明書），專業人士不能對用戶進行任何的指導或幫助。

（二）待用戶熟悉整個操作過程後，由用戶對血糖監測係統進行準備，如插入密碼卡，安裝電池、熟悉儀器操作等。

（三）儀器準備就緒後，進行質控品的檢測。如質控結果未在靶值範圍內應先由用戶自己進行處理，如無法處理，請專業人士幫助檢查，合格後進行下一程序。

（四）用戶對檢測部位進行消毒後開始進行檢測，先由用戶自己進行針刺采血並使用血糖監測係統進行檢測，並記錄檢測結果。

（五）用戶檢測完畢後專業人士應馬上用該血糖監測係統對使用者的血樣（同一部位血樣）進行檢測，並記錄檢測結果。

（六）5分鍾後由專業人士對用戶采集另外一份血樣（靜脈血、手指血）。

（七）30分鍾內對用戶的這份血樣進行檢測，以確定參考血糖值。

參考血糖值的檢測應采用製造商認可且經過精密度和準確性驗證的實驗室測量程序進行。評價報告中應對該測量程序進行詳細說明，包括測量程序的溯源性、該溯源性與血糖監測係統的溯源是否一致、線性範圍、參考值、檢測限等具體內容，並將該測量程序的質控結果、定標結果或定標圖一並提交。

三、對檢測結果進行評價

（一）以實驗室測量程序的結果為X軸，以用戶用血糖儀檢測結果為Y軸做圖，進行回歸及相關分析，並給出回歸散點圖、帶有置信區間的回歸方程、相關係數。

（二）以實驗室測量程序的結果為X軸，以專業人士用血糖儀檢測結果為Y軸做圖，進行回歸及相關分析，並給出回歸散點圖、帶有置信區間的回歸方程、相關係數。

（三）對於用戶及專業人士檢測結果的準確度評價請參照GB/T  19634-2005及ISO 15197 的相關要求進行。分別評價用戶及專業人士檢測結果的準確程度是否符合要求。

申請人通過評價用戶檢測結果是否符合GB/T  19634-2005及ISO 15197 的相關要求及符合程度來評價用戶正確使用該血糖監測係統的情況，可根據反饋結果調整自己的產品和說明書。

四、請用戶回答一個問卷來評價他們對此監測係統掌握的程度，對產品說明書是否易於理解及儀器操作是否方便進行評價

（一）問卷調查的內容可包括：

1.電池安裝及更換

2.密碼卡的插入及更換

3.試紙是否容易插入檢測儀器

4.儀器按鈕是否容易使用

5.屏幕的大小及可見度是否合適

6.屏幕中顯示的數值及警告信號等是否容易閱讀

7時間日期是否容易設置

8.記憶查詢是否易於操作

9.檢測用血液的體積（用血量）是否合適

10.獲得結果的速度（檢測時間）是否滿意

11.顯示的菜單是否易於操作和理解

12.安裝和取下采血針是否容易

13.采血筆是否容易使用

14.對顯示的各種警告是否理解

15.血糖檢測係統是否容易使用

16.血糖儀的大小是否合適

17.試紙條是否容易從瓶子中取出，是否容易拿捏。

18.在檢測帶上點樣是否容易

19.檢測儀上的按鈕是否容易辨別（是否應用不同顏色）

20.對產品說明書進行評價：

（1）說明書大小是否合適

（2）說明書中的文字大小是否合適

（3）說明書中使用的語句是否易於理解

（4）對於說明書中所敘述的各項內容是否易於理解

（5）說明書中的圖例大小是否合適。

（6）按照說明書的敘述無需專業人士幫助是否可以單獨完成檢測

21.應讓使用者對整個係統作一個整體評價：

對血糖監測係統的評價：

     不好 一般 較好  好  極好

（二）也可通過專業人員與用戶進行直接交流的方式了解用戶對檢測係統各個方麵的建議或意見。通過直接對話聽取用戶對產品的建議以收集更多的信息用於對產品及產品說明書的改進，以便使產品能更好被使用者了解和使用。

五、用戶家中使用情況的評價

（一）用戶選擇   同：一、評價準備：

（二）在家中至少使用10天。

（三）在家中至少檢測血樣30次（每天1-3次）。

（四）每日至少進行一次質控品檢測（應至少包括高低兩個質控品）。

（五）在使用被評價的血糖監測係統檢測的同時，用戶應該使用家中原有的血糖監測係統（用戶已有的血糖儀）同時進行檢測。

（六）分別記錄兩個血糖監測係統的血糖檢測值。

（七）記錄質控品的檢測結果，並記錄是否在質控範圍之內，如未在質控值範圍內如何進行的處理。

（八）如在家中的使用過程中出現過錯誤提示，應仔細記錄提示的種類、出現的頻率。

（九）認真比對兩個血糖監測係統檢測的結果，看是否存在明顯差異，並對差異情況進行記錄。

（十）當用戶將所有檢測結果交回評價部門時，評價者應同時對用戶進行問卷調查或進行口頭交流，來評價他們對此監測係統掌握的程度及對使用情況的評價，認真收集用戶的各種意見及建議。

六、對血糖儀及使用說明書的評價亦應選擇適當的醫護工作者（專業人員）進行，並聽取他們對血糖監測係統的建議和意見，以改進血糖監測係統及使用說明書。

《自測用血糖監測係統申報資料指導原則》

編製說明

一、本指導原則編寫的主要依據是ISO 15197:2003. In vitro diagnostic test systems Requirements for blood-glucose monitoring systems for self-testing in managing diabetes mellitus。該國際標準是公認的標準，一些主要的評價指標和評價方法都來源於此標準。此外還引用了FDA關於家用自測係統標簽、標識要求及《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》中的規定，以進一步規範自測用血糖監測係統（血糖試紙）說明書的編寫，在說明書中明確產品檢測的局限性、注意事項等內容，使說明書能清晰地表達產品的特性以有效地指導使用者。

一些性能評價的方法是參照國際公認的標準和相關的指南文件為依據製訂的。

試驗條件的評價如溫度、濕度、海拔等是綜合雙方交流的結果及公認的評價方法進行編寫的。

我中心於2009年8月10日組織專家對該指導原則進行了研討，研討會上專家提出一些修改意見，針對專家提出的各種建議我中心對該指導原則進行了相應的修改和調整。

二、2009年9-11月進行了網上征求意見，征求意見期間，各方麵提出了許多建議和意見。對所提意見我們均做了認真的研究，有些內容進行了采納，有些問題由於概念上存在差異暫未與采納。

三、2010年3月25日我中心召開了最後一次定稿會，會上對一些存在分歧的地方進行了確認，形成了本稿。

四、臨床實驗中的對照試劑選擇，一個是選擇臨床實驗室測量程序作為對照，另一個是選擇已上市的血糖監測係統（血糖儀）作為對照。在國外一般均是選擇YSI的標準測量程序作為驗證血糖儀測量準確性的標準測量程序，但此方法在國內不易獲得，因此建議在境內做臨床時選擇臨床實驗室測量程序作為對照。但根據《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》的規定，選擇已上市的血糖監測係統（血糖儀）作為對照也是法規允許的，因此也將其列為了對照產品的一種。